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Appel à projets 2011 dans le domaine de la sécurité virale des produits biologiques
   
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Résultats de l’Appel à Projets Prions 2013

La Fondation Alliance BioSecure sous égide de la Fondation pour la Recherche Médicale poursuit le financement de la recherche sur la sécurité biologique dans le domaine du prion. Pour accélérer la mise au point des premiers essais prometteurs, la Fondation a décidé de concentrer ses efforts sur la détection des protéines prion humaines en ouvrant un appel à projet sur le thème suivant :

Développement ou validation de méthodes de détection de prions  (détection directe ou indirecte par des biomarqueurs) chez les humains

14 projets ont été reçus pour cet appel à projets, les projets émanaient d’équipes reconnues venant majoritairement d’Europe.
Le processus de sélection des projets a été piloté par le conseil scientifique que la fondation remercie vivement. Présidé par le Pr Sylvain Lehmann il comprend les Pr Dominique Costagliola, Pr Jacques-Christian Darbord, Dr Jean-Philippe Deslys et le Pr Didier Guillemot, représentant la FRM.
13 projets ont été évalués par deux relecteurs chacun, un projet n’ayant pas satisfait aux critères d’éligibilité n’a pas été retenu pour évaluation.
Le conseil scientifique s’est ensuite réunit pour finaliser la sélection qui a été approuvée lors d’un comité exécutif de la fondation.

5 projets ont été retenus que nous présentons en les regroupant par thèmes :

Détection de l’infectiosité :

  1. Projet « SAFE CJD »
    (Slice culture Assay For Express CJD agent Detection in blood and other biological products)

    • Investigateurs : Vincent Béringue (Investigateur Principal), Sophie Halliez, INRA, Jouy en Josas, France
      • Olivier Andreoletti, INRA, Toulouse, France
      • Juan Maria Torres, INIA, Madrid, Espagne
    • durée : 1 an
    • subvention : 50 000 €

    Ce projet vise à mettre au point une nouvelle méthode de détection des protéines prions humaines, particulièrement de la protéine responsable de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob basée sur des cultures de coupes de cerveau de souris transgénique exprimant la PrP humaine. L’objectif est de disposer d’un test sensible, plus rapide que celui existants sur les modèles animaux, ex vivo, qui permet de détecter l’infectivité  directement et non via des marqueurs, dans les liquides biologiques dont le sang et les tissus. En parallèle la neurotoxicité des prions humains sur ces coupes sera examinée.

  2. Projet « In vivo diagnosis of definite CJD » (Olfactory mucosa Brushing coupled with RT-QuIC: a potential and innovative test for intravital definite diagnosis of Creutzfeld-Jakob disease)

    • Investigateurs : Gianluigi Zanusso (Investigateur Principal), Matilde Bongianni, Michele Fiorini, département des sciences neurologiques et du mouvement, université de Vérone, Italie
    • durée : 1 an
    • subvention : 34  000 €

    Ce projet propose le  développement d’un test diagnostic de la forme sporadique de maladie de Creutzfeldt-Jakob basée sur un prélèvement de muqueuse par voie nasale, source de neurones olfactifs. La méthode de prélèvement utilisée est celle utilisée chez les enfants permettant un prélèvement facilement réalisable et sans douleur. L’équipe de Gianluigi Zanusso a démontré et publié que la muqueuse olfactive de personnes décédées de cette maladie contient des dépôts spécifiques de prions. Dans un projet pilote utilisant la méthode  RT QuIC (real time quaking-induced conversion) pour amplifier les prions portant sur 14 personnes malades et 26 personnes contrôles, la méthode a été 100% spécifique et 100% sensible. L’étude proposée vise à standardiser le test sur un plus grand groupe de malades et de sujets témoins.

Projets basés sur l’utilisation d’exosomes :
Les exosomes sont des vésicules microscopiques secrétées par les cellules qui circulent dans tous les liquides biologiques, y compris le sang. La surface de ces vésicules est composée de lipides membranaires, elles contiennent des acides nucléiques et des protéines et sont impliquées dans les phénomènes de communication intercellulaire. Il a été démontré que des virus et des ARNs étaient transportés de cellules en cellules par des exosomes, ce qui les fait qualifier de « cheval de Troie viral ». Ils contiennent des informations moléculaires donnant une empreinte du type cellulaire et de son statut et sont donc des outils biomédicaux précieux d’autant qu’ils sont accessibles facilement dans le sang et dans les urines. Il a été démontré in vitro que la protéine prion est une des protéines transportée par  les exosomes et il y a de plus en plus de travaux montrant qu’il en est de même in vivo

  1. Projet « Detection of Exosomal PrPTSE in blood » (An exosomal misfolded prion protein (PrPTSE) in blood as an early diagnostic marker of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs): detection by saPMCA)

    • Investigateurs : Larisa Cervenakova (Investigateur Principal), Paula Saa ( co IP),  Oksana Yakovleva, Irina Vasilyeva, Jorge De Castro Blasco, département des maladies transmissibles, Croix Rouge Américaine, Rockville, Etats Unis
      • Andrew Francis Hill, département de biochimie et de biologie   moléculaire, université de Melbourne, Australie
    • durée : 1 an
    • subvention : 32 800 €

    Cette équipe étudie si  les exosomes facilitent  la propagation des prions infectieux d'un tissu à un autre. À l'aide d'une méthode d'amplification de protéine appelée PMCA (pour protein misfolding cyclic amplification) qui permet de détecter des niveaux infimes de la protéine pathologique du prion,PrPEST,  elle  a démontré la présence de la PrPEST dans exosomes extraites du sang de souris infectées par des ESST ( Encéphalopathie spongiforme subaiguës transmissible) . Dans cette étude, des exosomes seront isolés d’échantillons de sang prélevés de souris et de singes infectés expérimentalement pendant les phases présymptomatiques et symptomatiques de la maladie. Les exosomes seront utilisés en  PMCA pour identifier les échantillons contenant de la PrPEST, afin de  déterminer si les protéines prions infectieuses sont transportées dans les exosomes dérivés du sang. La détection de la PrPEST dans le sang au cours de la période d'incubation pourrait être une cible pour un test diagnostique précoce et pourrait faciliter une intervention précoce pour le traitement de la maladie.

  2. Projet « ExoQuiC » (An exosome strategy for the diagnosis of  human prion diseases)

    • Investigateurs : Francesca Properzi  (Investigateur Principal),  Ilaria Cristofaro, Michele Equestre, Anna Ladogana, Anna Poleggi,Maria Puopolo, département de biologie cellulaire et de neuroscience, Institut Supérieur de Santé, Rome, Italie
    • durée : 1 an
    • subvention : 35  000 €

    L’équipe de Francesca Properzi a découvert  dans les exosomes du sang, la présence de la protéine prion pathologique. Ce projet utilise également des exosomes mais en amplifiant la avec la méthode QuiC ( Quaking ( agitation)  Induced Conversion). L’objectif est de développer un test humain, il sera testé le LCR mais aussi le sang.

Recherche de micro RNA comme biomarqueurs :

  1. Projet « RNA editing in CJD »
    (RNA editing and modifications in Creutzfeldt-Jakob disease and other neurodegenerative diseases)

    • Investigateurs : Thedoros Sklaviadis (Investigateur Principal) Laboratoire de Pharmacologie, Université de Thessalonique,  Grèce
      • Inga Zerr, centre medical universitaire de Göttingen, Allemagne
    • durée : 18 mois
    • subvention : 60 000 €

    Le développement des maladies neurodégénératives chronique est reconnu comme l'un des problèmes de santé sociétaux majeurs du XXIe siècle. À ce jour la mise au point de traitement n’a pas encore abouti, les traitements disponibles ne faisant  au mieux que soulager les symptômes. La méthode traditionnelle de classification de ces maladies est basée sur l’identification par  la méthode de consensus de critères cliniques et moléculaires pathologiques. Les problèmes posés par ce type de classement sont  la coexistence de différents systèmes de classification, la grande hétérogénéité de chaque  maladie ainsi que leur  nombre très important, l'utilisation des lésions cérébrales « signature » dans le diagnostic et l'existence de processus pathologiques communs aux différentes maladies.
    Il y a vingt ans, l'observation de rares formes familiales de maladie d’Alzheimer causées par des mutations dans des gènes [Scheuner et al, 1996 ; De et al, 1998], a réorienté les recherches. Les équipes de ce projet proposent comme hypothèse que des mutations de RNA dans les  gènes impliqués dans la maladie de Creutzfeldt - Jakob peuvent expliquer la variation génomique, qui bien qu’absente du génome lui-même, a  une incidence directe sur le protéome et donc également sur le phénotype. Ils proposent l’idée que ces modifications pourraient être beaucoup plus répandues que les mutations de l'ADN et auraient plus de pouvoir prédictif, car elles permettent l'utilisation de tissus périphériques facilement accessibles ou de sang, fournissant ainsi une possibilité d’explication du  chaînon manquant entre le contenu de l'information génomique et le déclenchement et la progression des maladies neurodégénératives. Ce projet propose un screening des micro RNA par séquençage à très haut débit pour en sélectionner comme biomarqueurs

     

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