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Appel à projets 2011 dans le domaine de la sécurité virale des produits biologiques
   
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Résultats de l’Appel à Projets
Sécurité Virale des Produits Biologiques

Les  2 thématiques retenues étaient

  1. Recherche, développement et/ou validation de méthodes/modèles permettant l’élimination ou l’inactivation de virus nus notamment dans la production de produits biologiques et dans le traitement des instruments et des surfaces.
  2. Outils de biologie moléculaire à très haut débit : applications à la sécurité virale des produits biologiques

Evaluation Scientifique

  • Pr Francis Barin (Tours)
  • Pr Jacques-Christian Darbord (Paris)
  • Pr Marc Eloit (Maison Alfort / Institut Pasteur)
  • Pr Bruno Pozzetto (St Etienne)
  • Pr Jean-Marie Seigneurin (Grenoble)

Processus d'évaluation

Les projets reçus dans un premier temps sous forme d’abstracts ont été évalués en insu par chacun des experts. Cette évaluation a ensuite fait l’objet d’une consolidation anonymisée. En cas de conflit d’intérêt, l’expert ne participait pas à l’évaluation de la catégorie. La sélection finale des abstracts pouvant faire l’objet du dépôt d’un dossier complet a été réalisée lors d’une réunion et validée par le bureau de la Fondation.
Les dossiers complets ont été évalués selon la même procédure, complétée d’une validation par le conseil d’administration de la Fondation.
Les Projets retenus pour financement sont au nombre de 4

Thématique 1

  • Projet DIAHEV : Development of an Infectivity Assay for Hepatitis E virus

    Financement : 36 600 €
    Investigateur principal : Pr Jacques Izopet, Chef de Service, Laboratoire de Virologie, Institut Fédératif de Biologie, Hôpital Purpan, CHU de Toulouse.
    Co-investigateurs : Steve Simoneau, Catherine Visse, Bruno You et Benoit Flan Direction Gestion du Risque et veille Qualité et Sécurité Biologique, LFB Biomédicament - Les Ulis.

    Résumé du projet 
    Les génotypes 1 et 2 du virus de l’hépatite E infectent seulement les humains et sont responsables d’épidémie par transmission féco-orale dans les pays en voie de développement et de cas sporadiques importés dans les pays industrialisés. Les génotypes  3 et 4 se caractérisent par l’existence d’un réservoir animal Il existe des réservoirs chez les humains et chez les animaux (porc, sanglier, cervidés) pour les génotypes 3 et 4 dans les pays industrialisés conduisant à une transmission autochtone zoonotique. Des infections nosocomiales et par voie de transfusion ont également été rapportées. Des hépatites fulminantes chez des patients ayant une atteinte hépatite préexistante et lors de grossesses ont été décrites. L’hépatite E peut également devenir chronique et conduire à une cirrhose chez les patients immunodéprimés. Cependant on estime que plus de 50% des infections sont asymptomatiques.

    Les objectifs du projet sont :

    •  d’identifier la meilleure lignée cellulaire permettant la réplication de souches de HEV présentes en France ;
    •  de développer un test d’infectivité permettant la détermination du titre infectieux.
    •  d’appliquer ce test à la détection d’anticorps neutralisants anti-HEV dans des pools de plasma et dans des préparations d’Ig
    •  d’appliquer ce test à l’évaluation de l’élimination/inactivation du HEV lors d’étapes de préparation de Médicaments Dérivés du Sang (pasteurisation, fractionnement alcoolique).

  • Projet SYNPOLYVIR : Synthetic Polymers for improved safety of blood products

    Financement : 43 000 €
    Investigateur principal : Dr Juraj Petrik, Scottish National Blood Transfusion Service, Edinburgh
    Co-investigateurs : Pr Mark Bradley, The school of chemistry, University of Edinburgh et Dr Michael Jones, SNBTS.

    La sécurité de la transfusion sanguine et des médicaments dérivés du sang vis à vis des pathogènes présents dans le sang est réalisée grâce à une combinaison de mesure: sélection des donneurs, test des dons et utilisation de techniques de réduction et d’inactivation des pathogènes. Les analyses microbiologiques actuelles sont très efficaces mais ne peuvent garantir 100% de détection, surtout pendant la période dite «fenêtre sérologique » temps de latence existant entre l’infection et l’apparition des anticorps dirigés contre les virus. Pendant cette période qui varie selon les pathogènes et le test utilisé (jours-semaines) les agents pathogènes ne peuvent être détectés. En outre, les tests de dépistage peuvent tester uniquement des agents pathogènes connus. Les techniques de réduction/inactivation peuvent répondre à certaines de ces questions, mais elles souffrent d'un rendement plus faible pour certains virus non enveloppés. Une approche alternative ou complémentaire serait de supprimer les virus « difficiles à inactiver » en utilisant des polymères spécifiques. Des anticorps spécifiques pourraient, en principe, être utilisés à cette fin, mais l'approche est coûteuse et techniquement exigeante. Les polymères synthétiques représentent une option beaucoup moins chère, plus simple et évolutive.
    L’objectif de ce projet est l’identification de ligands spécifiques de structures conservées de virus nus, afin de permettre la capture de ces derniers.

    A partir des virus modèles HAV et Parvovirus B19, les objectifs de ce projet sont :

    •  de screener une banque de polymères synthétiques afin d’identifier des ligands spécifiques permettant la capture de ces virus nus.
    •  de vérifier l’absence d’effet délétère sur les constituants sanguins des polymères sélectionnés.
    • d’évaluer des filtres sensibilisés avec les polymères sélectionnés pour l’élimination des virus modèles (HAV, B19, TTV) sur des préparations de GR, de plaquettes et de plasmas.

Thématique 2

  • Projet VIRUS-BIOL-HTS : Validation of a High Throughput Sequencing pipeline and application to the description of the viral bioburden of raw materials used in the manufacture of major biological products

    Financement: 67 500 €
    Investigateur principal: Pr Marc Eloit, Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, Institut Pasteur, Responsable du programme Pathodisc
    Co-investigateurs : Dr Jean Claude Manuguerra, Cellule d’Intervention Biologique d’urgence, Institut Pasteur et Valérie Caro, plateforme PF8 , Institut Pasteur

    Dans un passé récent, il y a eu une augmentation très rapide de l'utilisation du séquençage à haut débit (SHD) en microbiologie, dont le résultat principal a été la découverte de virus humains et animaux nouveaux ou imprévus, y compris des virus adventices dans certains produits biologiques comme les vaccins vivants pédiatriques humains. Au cours des deux dernières années, nous avons validé un pipeline, de l'extraction d’échantillons à l’analyse bioinformatique et l’avons utilisé pour tester de nombreux échantillons humains et animaux et pour découvrir plusieurs nouveaux virus humains. Nous avons aussi montré que la limite de détection était proche ou meilleure que la PCR pour les virus connus. Cela confère aux résultats négatifs une forte valeur prédictive négative, qui est fonction du type de technique de SHD utilisée et de la profondeur de séquençage. Ainsi, le SHD a la capacité d'augmenter la sécurité concernant les risques de contamination virale de produits biologiques.

    Le projet présenté a pour objectif d’évaluer l’utilité du SHD à fournir aux fabricants un « viroburden » qui pourrait être utilisé pour effectuer les analyses de risque demandées par les différentes directives réglementaires dans le domaine de la sécurité virale.
    Un premier objectif va consister à comparer et valider deux techniques de séquençage à haut débit dans leur capacité à identifier des séquences virales d’un mélange de 10 virus pertinents différents à une concentration proche du seuil actuel de détection via les techniques de q(RT)PCR.
    Le second objectif consistera à décrire le « virome » susceptible d’être présent dans différentes matières premières utilisées dans la préparation de médicaments d’origine biologique : mucus intestinal de porc (utilisé pour la préparation d’héparine), pools de plasma humains (et produits intermédiaires, sérum de veau fœtal, trypsine, liquides allantoïques d’œufs SPS.

  • Projet VIROSCAN : Development of a panvirus capture system for viral génome enrichment before NGS sequencing.

    Financement : 44 000 €
    Investigateur principal: Joel Lachuer, Directeur ProfileXpert
    Co - investigateur : Catherine Legras-Lachuer, Directeur Scientfique ProfileXpert
    Partenaire : Dominique Rigal, Directeur EFS Lyon

    Le risque de contamination virale est une caractéristique commune à tous les produits de biotechnologie dérivés de lignées cellulaires : cellules souches utilisées pour les vaccins, thérapie cellulaire, produits sanguins et transplantation d’organes. Ces risques de contamination virale et l'apparition inattendue de certains autres pathogènes émergents font de plus en plus l’objet, depuis plusieurs années, de l'attention, des autorités d'enregistrement. Plusieurs approches ont été mises en place pour contrôler le risque de contamination virale des produits de biotechnologie, y compris : sélection et tests des lignées de cellules ; tests des composants des medias pour s’assurer de l'absence de virus pathogènes pour l'homme ; évaluation de l'élimination ou de l’inactivation des virus  et test  à différentes étapes de la production pour s’assurer de l’absence de virus contaminants.
    L'évaluation de l'absence de virus est réalisée actuellement sur la base d’essais validés, ciblées sur les virus candidats. Par exemple, dans le cas des produits sanguins ou des transplantations d'organes, les principaux virus transmissibles (VIH-1 et VIH-2, VHB et VHC, HTLV-1 et HTLV-2) sont soumis à des screening dans les banques de sang européennes. Mais plusieurs autres virus connus, d'autres virus émergents ou réémergents qui ne sont pas dans le screening à ce jour, pourraient être transmis par transfusion ou transplantation d’organe. Les technologies innovantes de séquençage permettent la détection de tous les agents pathogènes, elles pourraient devenir, dans un futur proche, une méthode de choix pour assurer la sécurité virale des produits de biotechnologies et biologiques.
    Néanmoins, plusieurs points doivent encore être améliorés, dont la sensibilité de détection de l'agent pathogène. Notre laboratoire a développé une nouvelle puce à ADN composée de près de 500 000 sondes représentatives de la quasi-totalité des virus humains et animaux connus. Il est proposé d’utiliser cet outil pour capturer les génomes viraux puis les amplifier pour les détecter par séquençage à haut débit. Le projet propose de valider cet outil en l’appliquant à la détection in vitro de virus connus, à partir de cellules infectées et poches de sang contaminé préparées par l’EFS, afin notamment d’en étudier la sensibilité et la spécificité.

 
 
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