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Appel à projets 2011 dans le domaine de la sécurité virale des produits biologiques
   
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Présentation des résultats de l’Appel à Projets 2008

Diffusion de l’Appel à Projets

Suite à la diffusion de l’appel à projets 2008 via le site de la Fondation et le réseau NeuroPrion notamment, la Fondation a reçu 46 lettres d’intention. 16 projets sont issus d’équipes françaises. Le nombre de repostulants est de 14, dont 6 demandent la poursuite de projets 2007.
Le nombre de demandes est en augmentation de 25 % par rapport à 2007.

Processus de sélection

Le Conseil Scientifique de la Fondation, co-présidé par Paul Brown (USA) et Jean-Philippe Deslys (France) a examiné les 46 lettres d’intention en juin 2008. 16 projets ont été pré-sélectionnés. Les dossiers complets ont été évalués par le Conseil Scientifique en septembre 2008 et présentés au Bureau puis au Conseil d’Adminstration de la Fondation Au final, 9 dossiers ont été retenus.

Présentation des 9 projets retenus par le Conseil Scientifique

Six d’entre eux concernent la détection, un la décontamination, un l’épidémiologie et un la thérapeutique. Cinq sont la poursuite de projets 2007.

  • Projet Bohutohu : Comparaison of Bovine BSE-L and Human CJD prions phenotypic traits upon transmission To Human PrP transgenic mice - V . Beringue INRA Jouy en Josas en collaboration avec S Haik,INSERM et A Perret-Liaudet, Groupement Hospitalier de Lyon Est
    L’objectif de ce projet est de mieux comprendre les implications éventuelles de la souche BSE de type L dans les infections humaines. En effet un certain nombre d’indices suggèrent que cette souche associée à des cas sporadiques chez les bovins pourrait être liée aux cas humains sporadiques de Creutzfeld-Jakob : profil électrophorétique comparable, lymphotropisme important …
    Des souris transgéniques seront inoculées avec cette souche et avec des souches provenant de patients CJD, permettant ainsi la comparaison des maladies induites et l’établissement d’un lien éventuel.
  • Projet TSETC : Development of cell cultures susceptible to transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents, including vCJD - L. Cervenakova (American Red Cross Holland Laboratory – USA)
    Cette équipe dispose de lignées cellulaires susceptibles à l’infection par le variant CJD (vCJD). Cependant seule une faible proportion des cellules mises en présence du vCJD est infectée, rendant ainsi difficile l’utilisation de ces outils pour étudier différentes problématiques. L’objectif de ce projet est d’isoler des clones cellulaires à partir de ces lignées et d’étudier la susceptibilité de ces clones à l’infection, dans le but d’isoler des clones sensibles qui pourront ensuite être utilisés pour mieux comprendre les phénomènes de sensibilité/résistance des cellules à l’infection. De nouvelles lignées cellulaires mimant des gliomes et des neuroblastomes seront aussi produites à partir de souris transgéniques porteuses du gène codant pour la protéine prion humaine ou bovine. Ces lignées cellulaires sont aussi de bons candidats pour l’infection par différentes souches de CJD.
    Une partie du projet sera conduite sur la plateforme grâce au cytomètre/trieur, et sera couplée au projet PICS (F.Mouthon).
  • Projet RAAMY : Risk Assesment of iatrogenic transmission of neuro-AMYloidoses - E. Comoy (CEA de Fontenay aux Roses) et M. POCCHIARI (Institut Supérieur de la Santé – Rome) en collaboration avec CEA-I2BM (M. Dhenain), AP-HP (C. Duyckaerts), CNRS (M.Maddelein), INSERM (MB Delisle) et Stéris (G. Fichet)
    L’objectif est ici d’étudier la capacité d’agrégats de protéines de différentes tailles à induire une maladie. Les expérimentations seront menées à la fois avec le prion mais aussi avec la protéine amyloïde β impliquée dans la maladie d’Alzheimer car les deux maladies présentent beaucoup de points communs.
    Les protéines seront soumises à des centrifugations à différentes vitesses afin de séparer les agrégats en fonction de leur taille, et ces agrégats seront ensuite injectés à des modèles animaux afin d’étudier l’apparition de la maladie. Des techniques de pointes en imagerie seront utilisées pour suivre les animaux. Par ailleurs l’efficacité de différents traitements de décontamination réputés efficaces vis-à-vis des extraits de cerveaux sera évaluée sur ces différentes fractions.
  • Projet Vole PMCA : Improved PMCA technology for diagnosis, strain typing, risk assesment and transconformation studies of prion diseases - H. Agrimi et G.M. Cossedu (Instituto Superior Sanita, Rome), Prolongation 2007
    Ce projet repose sur l’utilisation de la PrP de campagnol comme substrat permettant d’amplifier des protéines prions infectieuses provenant de différentes espèces animales en utilisant la technique PMCA. Par ailleurs les chercheurs ont aussi observé la génération de protéine infectieuse à partir de cerveaux sains, ce qui soulève un certain nombre de questions quant à la possibilité d’une génération spontanée de protéine infectieuse.
    Ces résultats sont encore préliminaires et demandent à être confirmés, notamment en s’assurant de la décontamination complète des cuves PMCA entre deux expériences (possibilité de contaminations croisées qui pourraient être à l’origine de ces « générations spontanées »). Des expérimentations sont en cours pour utiliser la PMCA afin d’amplifier la protéine infectieuse à partir d’organes et de sang de moutons.
  • Projet Prion Blood Primate : Assesment of prion infectivity in blood in primate and sheep models, and evaluation of removal processes - D. Dernis (EFS Nord) et K. Holada (Charles University Prague), en collaboration avec J. Coste (EFS Midi Pyrénées), E. Comoy (CEA Fontenay aux Roses), V. Beringue/ H Laude (INRA de Jouy en Josas) et B. YOU (LFB), Prolongation 2007
    L’objectif de ce projet est d’évaluer le risque infectieux associé à différentes fractions sanguines (plaquettes …), et de valider différentes méthodes de décontamination de ces fractions. Des primates infectés servent de source de sang contaminé à partir duquel sont isolées les différentes fractions (utilisation du cytomètre de la Fondation). Ces fractions seront ensuite testées en utilisant des souris transgéniques développées par l’INRA, ainsi que la technique PMCA. Cette approche est aussi utilisée sur le modèle mouton, qui permet d’obtenir des volumes de prélèvement sanguin proches de ceux réalisés chez l’Homme, et qui présente l’avantage de permettre l’utilisation de souris transgéniques et de lignées cellulaires hautement susceptibles à l’infection.
  • Projet CSF PMCA : Development and evaluation of a diagnostic test for CJ disease based on the detection of PrPSc in cerebrospinal fluid using in vitro amplification techniques including protein misfolding cyclic amplification - A. Green (NCJDS Unit – Edinburgh)
    Le but est ici d’utiliser la technique PMCA pour détecter la protéine prion infectieuse à partir d’échantillons de liquide céphalorachidien, afin de disposer d’un outil de diagnostique simple et rapide. Une fois développée, la technique pourrait aussi être utilisée sur des échantillons plus complexes (sang …).
  • Projet PrioDia : Development of highly sensitive and specific methods for early detection of protein aggregation diseases ; Proximity Ligation-based detection of prion diseases - M. Kamali (Uppsala University, Suède), Prolongation 2007
    Le projet repose sur l’utilisation d’une technique de biologie moléculaire pour la détection de protéines infectieuses. Des anticorps spécifiques couplés à de courtes séquences d’ADN permettent de reconnaître la protéine infectieuse ; la fixation des anticorps à leur cible permet le rapprochement des séquences d’ADN qui peuvent ainsi être liées par hybridation avec une séquence connectrice, permettant par la suite l’amplification de l’oligomère ainsi formé par PCR classique. Les auteurs utilisent cette approche dans la problématique prion et dans la problématique Alzheimer. Des résultats préliminaires suite à la première année de travaux semblent démontrer l’efficacité de l’approche pour l’Alzheimer tandis que les tests sur le prion restent à effectuer.
  • Projet PICS (Prion infected cells sorting to develop robust cell models infectable by human prion strains) - F. Mouthon (CEA de Fontenay aux Roses), Prolongation 2007
    Ce projet consiste à utiliser le cytomètre de la Fondation pour trier les sous-populations cellulaires susceptibles à l’infection par le prion, le but étant de développer un modèle susceptible vCJD. Les travaux réalisés durant la première année du projet valident cette approche, des marqueurs permettant le tri des populations cellulaires ont été développés et validés et les premiers essais menés sur la lignée SN56 en présence de vCJD démontrent qu’un enrichissement en cellules infectées est possible. La stratégie de tri est en cours d’adaptation avec d’autres lignées cellulaires permettant la réplication d’autres types d’agents infectieux (lignée RK13/BSE campagnol, lignées humaines/CJD & vCJD …).
  • Projet PMARDD : Rational Design of PrP Conversion Inhibitors : a new structure-based approach toward anti-prion chemotherapeutics - H. Rezaei (INRA Jouy-en-Josas) en collaboration avec F. Fraternali (King’s College of London) and F. Mouthon (CEA), Prolongation 2007
    Ce projet de « drug design » repose sur la compréhension des mécanismes moléculaires menant à des conformations « polymérisables » de PrP afin d’élaborer des molécules thérapeutiques capables d’interférer avec ces processus. Deux molécules candidates sont proposées et doivent maintenant être synthétisées et testées sur différents modèles in vitro et in vivo.
 
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